針對卵巢癌等，CDH6靶向ADC獲批臨床

2020年，全球約有31.4萬名女性被確診患有卵巢癌，超過20.7萬人死于該疾病。大約70%-80%的晚期卵巢癌患者在接受標準含鉑化療方案后仍會有疾病復發情況。這類患者目前仍存在未滿足的臨床治療需求，亟需新的治療方法。

1月3日，中國國家藥監局藥品審評中心(CDE)官網最新公示，第一三共(Daiichi Sankyo)遞交的1類新藥DS-6000a獲批臨床，擬開發治療既往接受過至少一線全身抗癌治療的鉑耐藥高級別卵巢癌、原發性腹膜癌或輸卵管癌患者。公開資料顯示，DS-6000a(raludotatug deruxtecan，R-DXd)一款靶向CDH6的抗體偶聯藥物(ADC)。2023年10月，默沙東(MSD)與第一三共達成一項高達220億美元的合作共同開發后者的三個ADC，DS-6000a就是其中之一。

CDH6中文全稱是鈣粘蛋白-6或K-鈣粘蛋白。研究顯示，約65%～85%的卵巢癌腫瘤細胞中有CDH6表達，這與患者的疾病進展和生存率較低相關 。由于CDH6在腫瘤組織中高表達，而在正常組織中表達較少，并且抗體與其結合后ADC復合物能夠迅速被內吞，因而CDH6被認為是治療卵巢癌的潛力靶點之一。

DS-6000a是基于該公司的DXd ADC技術設計的一款潛在“first-in-class” CDH6靶向ADC。該候選藥由人源化抗CDH6 IgG1單克隆抗體通過可裂解四肽連接子與多個拓撲異構酶I抑制劑有效載荷(一種依喜替康衍生物，DXd)連接組成。

在2023年歐洲腫瘤內科學會(ESMO23)年會上，研究人員曾公布了一項該藥首次在人體中開展的開放標簽、1期研究結果。22例病人，包括7例RCC和15例卵巢癌。研究數據顯示，DS-6000a在既往接受過多種治療且鉑類耐藥的晚期卵巢癌患者中持續顯示出具有前景的臨床療效?；颊叩目陀^緩解率(ORR)為46%，同時觀察到1例完全緩解(CR)、22例部分緩解(PR)和4例未經確認的緩解?；颊叩募膊】刂坡?DCR)達98%。中位緩解持續時間(DOR)為11.2個月。

安全性方面，19 名患者出現了治療引起的不良事件 (TEAE)，最常見的 TEAE 是疲勞 (45.5%)、惡心 (45.5%) 和嘔吐 (27.3%)。 4 名患者 (18.2%) 報告了 3 級或以上 TEAE，其中最常見的是中性粒細胞減少癥 (13.6%)。 此外，1 例患者 (4.5%) 出現 3 級發熱性中性粒細胞減少癥，并發生 1 例 4 級血小板減少癥 (9.6 mg/kg) 的劑量限制性毒性。

值得一提的是，第一三共在ADC藥物開發中有明顯技術領先優勢。除了本次獲批臨床的DS-6000a，還包括：優赫得(靶向HER2的ADC)和datopotamab deruxtecan(Dato-DXd，靶向TROP2的ADC)，這兩款藥正由第一三共與阿斯利康共同開發并在全球范圍內商業化;patritumab deruxtecan，一款靶向HER3的ADC;ifinatamab deruxtecan，一款靶向B7-H3的ADC;以及DS-3939，一款靶向TA-MUC1的ADC。